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Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 3341 (2023) Citare questo articolo

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La malattia di Alzheimer (AD) è la causa più comune di demenza in tutto il mondo. I cervelli di AD mostrano depositi di placche amiloidi insolubili costituite principalmente da peptidi di amiloide-β (Aβ) aggregati e gli oligomeri di Aβ sono probabilmente una specie tossica nella patologia di AD. I pazienti con AD mostrano un'omeostasi dei metalli alterata e le placche con AD mostrano elevate concentrazioni di metalli come Cu, Fe e Zn. Tuttavia, la chimica dei metalli nella patologia dell’AD rimane poco chiara. È noto che gli ioni Ni (II) interagiscono con i peptidi Aβ, ma la natura e gli effetti di tali interazioni sono sconosciuti. Qui utilizziamo numerosi metodi biofisici, principalmente spettroscopia e tecniche di imaging, per caratterizzare le interazioni Aβ/Ni(II) in vitro, per diverse varianti di Aβ: Aβ(1–40), Aβ(1–40)(H6A, H13A, H14A ), Aβ(4–40) e Aβ(1–42). Mostriamo per la prima volta che gli ioni Ni (II) mostrano un legame specifico con il segmento N-terminale dei monomeri Aβ a lunghezza intera. Quantità equimolari di ioni Ni(II) ritardano l'aggregazione di Aβ e la dirigono verso aggregati non strutturati. I residui His6, His13 e His14 sono implicati come ligandi leganti e l'affinità di legame Ni(II)·Aβ è nell'intervallo µM basso. Gli ioni Ni(II) redox-attivi inducono la formazione di legami incrociati di ditirosina attraverso la chimica redox, creando così dimeri Aβ covalenti. Nel tampone acquoso gli ioni Ni(II) promuovono la formazione della struttura del foglio beta nei monomeri Aβ, mentre in un ambiente che imita la membrana (micelle SDS) sembrano essere indotte interazioni elica bobina-bobina. Per gli oligomeri Aβ stabilizzati con SDS, gli ioni Ni (II) dirigono gli oligomeri verso dimensioni più grandi e popolazioni più diversificate (eterogenee). Tutti questi riarrangiamenti strutturali possono essere rilevanti per i processi di aggregazione dell’Aβ coinvolti nella patologia cerebrale dell’AD.

La malattia di Alzheimer (AD), la principale causa di demenza a livello mondiale, è una malattia neurodegenerativa cronica progressiva, irreversibile e attualmente incurabile1,2,3, che si manifesta principalmente come perdita di memoria a breve termine. Le caratteristiche patologiche dell'AD includono l'atrofia cerebrale, con estesi depositi cerebrali di placche amiloidi e grovigli neurofibrillari Tau che si verificano anni prima della manifestazione dei sintomi3,4,5. Le placche, costituite principalmente da peptidi di amiloide-β (Aβ) aggregati in fibrille insolubili6, mostrano una caratteristica struttura β incrociata al centro delle fibrille che le costituiscono7,8. Le placche sono il prodotto finale di un processo di aggregazione che comporta la formazione di intermedi extra e intracellulari come gli oligomeri Aβ neurotossici9,10,11,12,13,14. Gli aggregati oligomerici possono diffondersi da neurone a neurone tramite esosomi15,16. Tuttavia, la relazione tra aggregazione di Aβ, meccanismi neurodegenerativi, declino cognitivo, ipotesi proposta della cascata amiloide e progressione della malattia non è completamente compresa2,13,14,17.

I peptidi Aβ lunghi 36-43 residui presenti nelle placche sono prodotti mediante scissione enzimatica della proteina precursore dell'amiloide-β legante la membrana, APP18. In forma monomerica, i peptidi Aβ sono intrinsecamente disordinati e solubili in acqua. I segmenti centrale e C-terminale sono idrofobici e possono interagire con le membrane o ripiegarsi in una conformazione a forcina che probabilmente è necessaria per l'aggregazione19. Il segmento N-terminale caricato negativamente è idrofilo e interagisce facilmente con gli ioni metallici e altre molecole cationiche20,21,22,23.

I cervelli di AD mostrano tipicamente un'omeostasi dei metalli alterata17,24,25 e le placche di AD accumulano metalli come calcio (Ca), rame (Cu), ferro (Fe) e zinco (Zn)26,27,28. Pertanto, la chimica dei metalli disregolata potrebbe far parte del processo patologico dell'AD29,30,31,32. È noto che la proteina precursore APP lega gli ioni Cu e Zn33, e un possibile ruolo fisiologico di APP (e forse dei suoi frammenti) potrebbe essere quello di regolare le concentrazioni di Cu(II) e Zn(II) negli spazi sinaptici neuronali, dove questi ioni vengono rilasciati nella loro forma libera34 e dove può iniziare l'aggregazione di Aβ35. È stato precedentemente dimostrato che ioni metallici come Cu(II), Fe(II), Mn(II), Pb(IV) e Zn(II) si legano a specifici residui di Aβ e modulano le vie di aggregazione di Aβ20,29,36,37 ,38,39,40. È stato inoltre riportato che il legame di ioni metallici, e anche di altre molecole cationiche come le poliammine, modula e talvolta inibisce la tossicità dell'Aβ21,22,41. Tuttavia, non è chiaro quali possibili interazioni metalliche possano essere rilevanti per la patologia di AD e quali ioni metallici esogeni o endogeni possano partecipare a tali interazioni30,31,32.